Kidney Int ：肾小管生物钟调节功能障碍所致糖尿病患者肾糖异生增强和加重高血糖

氛围及旨在：在心血管疾病患者中会，肝脏通过增加原粪中会的重吸收和调低近端小管中会的催化反应来促进心血管疾病高高血压的发生。然而，高血压水平的慢性升高可能反过来导致心血管疾病肾病(DN)，这是心血管疾病最严重的并发症之一，其特征是肾小球、肾小球和肝脏血管损毁。虽然新陈代谢应激是心血管疾病肾病发生和发展的主要状况，但在大多数心血管疾病患者中会，高高血压本身并不会导致预后不全。这得出结论，合并症或状况、基因型或表观基因型的变化可能是启进和/或减缓方面DN所并不需要的。昼夜节律是一种或多或少的分子结构计时机制，它将肝细胞、有组织和系统的生物功能与24每隔的状况周期同步。局部昼夜节律驱进肝细胞类型和有组织特有的节律，它们的失调与一系列疾病的肺癌和/或方面有关。然而，心血管疾病患者肝脏中会内在昼夜节律的临床生理作用仍不清楚。

新方规：为了解决这个情况，我们用链脲佐大肠杆菌诱导了足肝细胞(cKOp激素)或肾小球(cKOt激素)中会考虑到交感转录调节位点BMAL1的激素患I型心血管疾病。

激素模型提纯：8周龄Bmal1lox/lox/Nphs2-RTTA/LC1激素(cKOp激素)或8周龄Bmal1lox/lox/Pax8-RTTA/LC1激素(cKOt激素)经DOX(水和中会2 mg/ml)处理2时才，Bmal1(ARNTL)基因型失活。他们的IgG(Bmal1lox/lox激素)接纳相同的DOX治疗规。在DOX治疗规结束一时才，通过膀胱进脉注射链脲佐大肠杆菌(STZ，50 mg/kg运进量，每日5天)诱导I型心血管疾病。溶媒处理的激素接纳PBS的溶媒进脉注射。所有物理除此以外在最后一次进脉注射STZ或溶媒8时才顺利完成。在所有物理中会，从ZT9处死的激素身上采集有组织和肾脏(ZT-Zeitgeber时间单位；ZT0是光临时间，ZT12是关灯时间)。

新陈代谢笼：激素被养在个体新陈代谢胳膊中会(Tecniplast，意大利)。在4天的适应期后顺利完成24每隔的粪液收集。

血红素和粪液生化校准：用Vaudois中会心医院临床物理室(LCC)校准粪和血红素Na+、K+、Ca2+、Mg2+、矿石、肌酐、、粪酸和粪素浓度及渗透压。用酸碱祯(Metrohm)校准粪液pH倍数。用到EPOC肾脏归纳祯(通用电气医疗)测定进-进脉混合血的肾脏pH倍数和血气。粪铵校准使用Berthelot规。粪可滴定酸校准使用Chan25新方规。使用放射免疫规(DPC)校准血红素醛固酮水平。用Mercodia公司的试剂盒校准血红素本品。

耐量试验(GTT)：禁欲15每隔后，给空白IgG和cKOt激素膀胱进脉注射(1g/kg运进量)。分别于进脉注射当年(t=0)、进脉注射后15、30、60、90、120、180min，用高血压读数祯校准高血压。

本品耐量试验(ITT)：禁欲4h后，给IgG和cKOt激素膀胱进脉注射0.5U/kg运进量的重组人本品(人重组本品，Sigma)。分别于本品进脉注射当年(t=0)、本品进脉注射后15、30、45、60、90、120、150、180min校准高血压。如果高血压降至2 mm以下，则通过膀胱进脉注射30毫克救激素，并将其排除在归纳之外。

RNA高通量技术：RNA-SEQ按照Ansermet等人在6.Mus Musculus中会的描述顺利完成。用到GRCm38.92基因型编者。用到TMM归一化对基因型可用顺利完成定标，并用到LIMMA R包27中会的“CPM”函数将其平方根转换为每百万可用(CPM)。计算了KO和Ctrl进物在若有(PBS)和处理(STZ)条件下的差异表达出来以及二者之间的相互作用。对于这三种比较中会的每一种，选择FDR

结果：在精神病心血管疾病的cKOp和cKOt激素中会，昼夜节律病变与心血管疾病肾病的发生没有持续性。然而，与链脲佐大肠杆菌治疗规的IgG相比，精神病心血管疾病的cKOt激素展示出出加高高血压加重，粪中会消化系统增加，多粪增加，肝脏纤细更是明显。mRNA和蛋白质表达出来归纳看出，与心血管疾病IgG激素相比，cKOt心血管疾病激素肝脏中会的催化反应种系统突出增强。CKOt心血管疾病激素的转录归纳和功能归纳已确定了直接或间接影响催化反应种系统的多种机制的变化。

结论：我们证明了内在肾小球昼夜节律病变可通过增强肾近端小管的催化反应而加重心血管疾病高高血压，进一步突显了昼夜节律调节在心血管疾病患者中会的重要性。

原文注解：

Ansermet C， Centeno G， Bignon Y，et al.Dysfunction of the circadian clock in the kidney tubule leads to enhanced kidney gluconeogenesis and exacerbated hyperglycemia in diabetes.Kidney Int 2021 Nov 24